新發現免疫防線：噬菌體病毒

立場新聞 2017/11/23 16:01

    一戰時期，有人意外發現士兵糞便中有病毒的存在，而這些稱為「噬菌體 (bacteriophages 或簡稱 phages) 」的病毒竟有殺死細菌的能力。自此，學者都研究將不同噬菌體轉代成抗生素的替代品。雖然當中有些成功例子，但仍未能使噬菌體成為可依靠的療法。究竟未來噬菌體的醫學研究路如何走下去呢？
    澳洲蒙納殊大學噬菌體專家 Jeremy Barr 團隊最新刊於 mBio 期刊的研究 [1] 顯示，人體可能潛存大量的噬菌體，並可能每日從腸道吸入 300 億噬菌體，增強我們的免疫系統。不過，人體內的噬菌體最終去向仍然未明。
    噬菌體其實無處不在，由海洋到泥土也可以見到其蹤影。等一下，病毒不是要寄生於宿主身上才可以生存嗎？對，所以噬菌體專以細菌為宿主（並攻擊之）才可以老是常出現。同時，噬菌體如其他病毒一樣由蛋白質外殻包裹著遺傳物質，形態就如一隻身上附上粗棒的蜘蛛：
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    而 Barr 較早前的研究 [2] 已顯示，噬菌體於由珊瑚到人類等生物黏膜上的數目是其他部份的 4 倍有多；噬菌體蛋白質外殻能黏附於黏液主要成份黏液素 (mucin) [3] 上，不但能接觸更多的細菌，更可以為能製造黏液的生物提供額外的免疫力——黏膜本身就是一道免疫防線，噬菌體則在所依附的細胞上增加一層「保護膜」——形成雙贏局面。
    Barr 的最新的體外研究就指，噬菌體可從人類如肺、腸道表面的上皮組織或腦部附近的血管進入器官之中。團隊暫時仍未知道實際的傳輸機制為何，但他們見到噬菌體會被囊泡 (vesicle) 包裹著，然後由組織外部移動到組織之中。從實驗所得的噬菌體移動速度數據估計，人體平均每日能吸收 300 億噬菌體。
    波蘭分子生物學家 Krystyna Dabrowska 提醒培養皿的細胞活動與體內實際情況可能有出入，而部份研究所用的是癌細胞，其吸收噬菌體速度或者會比正常細胞快。
    近年也有多個研究指出人體除了有細菌群落 (microbiome) 外，更有噬菌體群落 (phageome) 影響人類的生理，負責調控免疫系統。這完全違反了基本生物學原理，因為以前生物學家相信噬菌體不會與真核細胞互動。然而，現時只有少量研究了解過噬菌體進入身體組織後的活動。
    例如， Dabrowska 2004 年的研究 [4] 指噬菌體可依附在癌細胞，抑制腫瘤生長與擴散。可惜的是研究只在老鼠身上所做，未有推展至人類；幾年前亦有審視報告 [5] 指，噬菌體會影響老鼠的免疫系統，減低淋巴细胞 T 細胞擴散與抗體製造的速度，或能阻止免疫系統對移植器官作出攻擊，減低排斥風險。
    Barr 向《科學》期刊強調，體內噬菌體群落可能幫助調控免疫反應，提示免疫系統有潛在致病源出現。因為有細菌感染代表有更多噬菌體出現，並可能會觸發發炎反應，加快白血球的行動。
    這個說法亦與之前一份報告的說法相似。該報告指健康人仕的白血球細胞曝露於噬菌體後，會製造出已知能減低流感與發炎症狀的免疫分子。另外，華盛頓大學醫學院免疫學家 Herbert Virgin 團隊的研究 [6] 亦曾指，一型糖尿病以及發炎性腸道疾病患者的腸道噬菌體群落與其他人不一樣。 Virgin 提醒有病與噬菌體群落不同只是有關聯，並非因果關係。
    如果學者能更了解人體噬菌體群落的角色，或者能解決到抗生素抗藥性問題。不過，正如 Barr 所說現時學界對噬菌體的認知仍相當貧乏，要以噬菌體研發新藥物可能還有數十年的時間。
    來源：
    Science, Does a sea of viruses inside our body help keep us healthy?, 21 November 2017
    註：
    1. Nguyen, S. Baker, K., Padman, B. & et al. (2017). Bacteriophage Transcytosis Provides a Mechanism To Cross Epithelial Cell Layers. mBio vol. 8 no. 6 e01874-17. doi: 10.1128/mBio.01874-17
    2. Barr, J.J., Auro, R. & et al. (2013). Bacteriophage adhering to mucus provide a non–host-derived immunity. PNAS 25 June 2013 vol. 110 no. 26. pp. 10771–10776. doi: 10.1073/pnas.1305923110
    3. 黏液素加水即為黏液。
    4. Dabrowska, K., Switała-Jelen, K. & et al. (2004). Bacteriophage penetration in vertebrates. Journal of Applied Microbiology Volume 98, Issue 1
      January 2005 Pages 7–13. doi: 10.1111/j.1365-2672.2004.02422.x
    5. Bazan, J., Całkosiński, I. & Gamian, A. (2012). Phage display—A powerful technique for immunotherapy 2. Vaccine delivery. Hum Vaccin Immunother. 2012 Dec 1; 8(12): 1829–1835. doi: 10.4161/hv.21704
    6. Norman, J.M., Handley, S.A., Baldridge, M.T. & et al. (2015). Disease-specific Alterations in the Enteric Virome in Inflammatory Bowel Disease. Cell 2015 Jan 29; 160(3): 447–460. Published online 2015 Jan 22. doi: 10.1016/j.cell.2015.01.002
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    審核／Edward Ho