以現時人類所知，並無單一一個基因引起自閉症。而在過去十年，學界已找到過百種會影響腦部發展並增加患自閉症風險的基因變異，但他們只在基因組中佔極少數的編碼基因區域尋找這些變異。最新刊於《科學》的研究顯示，被稱為垃圾 DNA (Junk DNA) 的非編碼基因亦有可能增加後代患自閉症機會，而更令人意外的是這些基因傾向由無患自閉症父親一方傳到下一代。

過去對自閉症的遺傳風險研究主要集中在基因突變如何在個體基因組中自發出現，而未有了解過該病如何從父母的非編碼基因區遺傳。這是因為前者的零碎基因突變雖然較為罕見，但影響相對較大，是 25-30％ 病例的成因。然而，人體基因組只有 2% 由編碼基因組成，加州大學聖地亞哥分校的遺傳學家 Jonathan Sebat 認為學界一直忽略了研究絕大部份的非編碼基因，故其團隊展開調查探索這個未知的領域與自閉症的關係。

團隊首先收集了 898 個家庭的全基因組列序，以了解其非編碼基因變異。這些家庭成員有的是確診自閉症患者，其兄弟姊妹則未必是患者。由於分析個別非編碼基因的影響有一定難度，因此團隊分析該區稱為「結構變異 (structural variant) 」的更大片 DNA 變異。這些變異均是 DNA 列序被倒轉、重覆或刪除。

每個人的基因組體內可能有多達上千個結構變異，團隊最終選擇收窄研究範圍，只分析腦發展時期控制基因活動，以及啟動基因轉錄程序，並最常出現結構變異的區域，然後再透過分析遺傳模式，了解這些變異與自閉症有什麼關係。

原本團隊假設母親比父親較易將與自閉症有關基因變異傳到下一代，因為女性有較少的患病比例，她們亦被假設可攜有相同有風險基因而不發病。不過團隊卻發現，母親只會將體內一半的結構變異傳到下一代，其頻率不足以確定自閉症與母親有關。相反，父親卻有近七成結構變異傳到下一代，顯示自閉症與父親基因更有關係，令團隊大為意外。

為了確認這種關係，團隊再分析另一批共 1,771 個家庭的基因組，結果發現該批父親的自閉症相關結構變異較少傳到下一代，但其基因流動模式與第一組家庭有類似傾向。根據數據，團隊提出更為複雜的基因流動模型：母親會將編碼基因突變傳到下一代，父親則將影響較為輕微的非編碼基因結構變異遺傳，並在混合來自母親的有問題變異才導致下一代出現自閉症症狀。

未有參與研究的美國分子基因學家 Dalila Pinto 認為這是有洞悉力的初步發現，期待團隊能否在更大型的人口中找到同樣傾向。

來源：
Science, Autistic children may inherit DNA mutations from their fathers, 19 April 2018

報告：
Brandler, W.M., Antaki, D., Gujral, M. & et al. (2018). Paternally inherited cis-regulatory structural variants are associated with autism. Science  20 Apr 2018: Vol. 360, Issue 6386, pp. 327-331. DOI: 10.1126/science.aan2261

文／Alan Chiu 、審核／Edward Ho